En un futuro en el que la Tierra está sobrepoblada y al borde del colapso, la humanidad lanza al espacio una flota de naves súper tecnológicas con la misión de encontrar un planeta habitable. Durante el viaje, y tras un trágico suceso, una de las aeronaves se estrella en un planeta desértico en el que los pocos miembros de la tripulación que han logrado sobrevivir deberán, con la ayuda de la poca tecnología que pueden rescatar de la chatarra, establecerse formando una civilización muy similar a la del salvaje oeste estadounidense. Mucho tiempo después de estos acontecimientos, seguiremos la historia de un joven llamado Vash "The Stampede", un pistolero que carga con una enorme recompensa sobre su cabeza y que, si bien parece medio boludo y en el fondo es un pacifista, tiene una gran habilidad para el combate y es capaz de sembrar el caos allá adonde va. En sus aventuras lo acompañaran Meryl y Milly, dos empleadas de una compañía de seguros que están encargadas de intentar controlar al pistolero y los desastres que provoca.